A terapêutica prolongada com bifosfonatos poderá estar relacionada com o desenvolvimento de fraturas de insuficiência do fémur.

O objectivo deste trabalho foi rever os doentes operados na nossa instituição por fraturas subtrocantéricas ou diafisárias do fémur entre 1 de Janeiro de 2011 e 31 de Dezembro de 2014, surgidas espontaneamente ou após traumatismo de baixa energia, avaliando e distinguindo os que se encontravam sob terapêutica prolongada com bifosfonatos e comparando-os com os restantes que não se encontravam sob qualquer terapêutica osteoblástica.

O estudo incluiu 16 doentes, dos quais 9 se encontravam sob terapêutica prolongada com bifosfonatos (média de 9 anos). Os doentes sob terapêutica com bifosfonatos eram mais jovens, com uma idade média de 71,7 anos [63-83] em vez de 78,1 anos [61-88] no grupo sem terapêutica com bisfosfonatos. No primeiro grupo, foi referida dor prodrómica na anca afectada nos meses que precederam a queda em 3 doentes. Todos os doentes foram submetidos a tratamento cirúrgico com encavilhamento endomedular anterógrado fresado e bloqueado. Verificou-se um maior período de tempo até à consolidação da fratura nos doentes sob terapêutica com bifosfonatos (10,3 meses em vez de 7,7 meses), assim como necessidade de re-intervenção em 2 doentes deste em grupo, em comparação com nenhuma re-intervenção no grupo sem bifosfonatos.

O nosso estudo sugere que a terapêutica prolongada com bifosfonatos poderá estar associada a fraturas do fémur em idades mais jovens e a um maior período do tempo até à consolidação da fratura. A supressão prolongada da remodelação óssea normal poderá ser responsável por estas alterações, sendo necessária a realização de estudos prospectivos e aleatorizados que abordem esta questão.

Long-term treatment with bisphosphonates can lead to femur insufficiency fractures.

The aim of our study was to review patients treated surgically in our institution for subtrochanteric or diaphyseal fractures of the femur between 1 January 2011 and 31 December 2014, resulting either spontaneously or after low energy trauma, distinguishing between those under long-term bisphosphonate treatment and those who weren’t any under osteoblastic treatment.

The study included 16 patients, 9 of which were under long-term treatment with bisphosphonates (medium 9 years). Patients under biphosphonate therapy were younger, with a medium age of 71,7 years [63-83] versus 78,1 years [61-88] in the group without therapy with bisphosphonates.

On the first group, 3 patients mentioned prodromal pain months before the fracture. All patients underwent surgical treatment with antegrade nailing. We observed a longer period until bone healing in the group under long-term treatment with bisphosphonates (10,3 months versus 7,7 months), as well as need to re-intervention in 2 patients of this group, versus no re-interventions in the group without therapy with bisphosphonates.

Our study suggests that long-term treatment with bisphosphonates can lead to femur fractures in younger ages and also a longer period until bone healing. The prolonged suppression of normal bone remodeling can be responsible for this, but prospective and randomized studies are needed to better address this issue.

Os bifosfonatos são análogos sintéticos estáveis do pirofosfato, que através do aumento da apoptose dos osteoclastos, inibem a reabsorção óssea^1,2. O alendronato foi o primeiro fármaco desta classe a ser aprovado para a prevenção de fraturas osteoporóticas pela Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos da América (EUA), em 1995³. Os seus benefícios no tratamento da osteoporose pós-menopáusica foram comprovados em estudos controlados, multicêntricos e aleatorizados que concluíram que a sua utilização está diretamente relacionada com uma diminuição da incidência de fraturas osteoporóticas, com maior expressão a nível da anca e coluna vertebral^4-8.

Alguns dos efeitos adversos associados inicialmente à terapêutica com bifosfonatos incluíam dispepsia, náuseas, queixas musculares, osteonecrose da mandíbula ou fibrilhação auricular⁹. O efeito supressor da reabsorção óssea normal foi observado inicialmente em experiências com animais, em que se verificou que a terapêutica com alendronato pode levar a uma menor remodelação óssea cortical e à acumulação de microfraturas do esqueleto^10-12.

Este efeito foi posteriormente confirmado por estudo histológico de osso retirado do local da fratura ou diretamente da crista ilíaca dos doentes medicados com alendronato^13-16. Nos últimos anos tem-se verificado um aumento dos relatos de casos individuais ou pequenas séries de fraturas do fémur (essencialmente na região subtrocantérica ou diafisária) classificadas como “atípicas” ou de “insuficiência”^17-19. Estas fraturas surgem espontaneamente ou após traumatismos de baixa energia, em doentes medicados cronicamente com bifosfonatos, por oposição aos clássicos traumatismos de alta energia (quedas de altura elevada, acidentes de viação ou atropelamentos)^20,21.

Mais recentemente, foi sugerida uma associação entre a continuação da terapêutica com bifosfonatos e o atraso de consolidação destas fraturas^21-23.

Para estabelecer orientações relativamente à nomenclatura adequada neste tipo específico de fraturas, a American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) publicou em 2010 um primeiro trabalho, revisto em 2014^24,25. Os critérios major para o diagnóstico de fraturas de insuficiência foram definidos como: traumatismos de baixa energia, traço de fratura entre a região que se estende desde o pequeno trocanter femoral até à junção metáfiso-diafisária distal e características radiográficas típicas (traço de fratura transverso simples ou pequeno oblíquo, sem cominução, fraturas incompletas envolvendo apenas a cortical lateral ou espessamento da cortical lateral)^24,25.

O objectivo deste trabalho foi rever os doentes operados na nossa instituição por fraturas subtrocantéricas ou diafisárias do fémur, surgidas espontaneamente ou após traumatismo de baixa energia, avaliando e distinguindo os que se encontravam sob terapêutica prolongada com bifosfonatos e comparando-os com os restantes que não se encontravam sob qualquer terapêutica osteoblástica.

Realizou-se um estudo retrospetivo que incluiu todos os doentes operados por fraturas subtrocantéricas ou diafisárias do fémur entre 1 de Janeiro de 2011 e 31 de Dezembro de 2014 num hospital central, surgidas espontaneamente ou após traumatismo de baixa energia.

Procedeu-se a uma revisão do processo clínico para registo dos dados demográficos, tempo de seguimento dos doentes, realização e duração da terapêutica com bifosfonatos, presença de dor prodrómica, características radiográficas das fraturas e avaliação da densidade mineral óssea (DMO) previamente à fratura.

As radiografias foram revistas por três autores (DS, MF e PC) para classificação do padrão de fratura segundo a classificação AO (Tabela 1)²⁶.

Os cálculos das densitometrias disponíveis foram efectuados através do método DEXA (dual-energy x-ray absorptiometry), ao nível do colo femoral e nos corpos vertebrais de L1-L4. A Organização Mundial de Saúde (OMS) define osteoporose como um valor de DMO inferior a 2,5 desvios-padrão do valor pico de DMO no adulto jovem conhecido como T-score²⁶. Osteopenia é definido como um valor de DMO entre 1-2,5 inferior ao T-score²⁷ (Tabela 1).

O estudo incluiu 16 doentes. Todos os doentes eram do sexo feminino, com uma média de idades de 74,2 anos [61-88].

Identificaram-se 9 doentes (56%) sob terapêutica prolongada com bifosfonatos (CB). A terapêutica com bifosfonatos teve uma duração média de 9 anos [5-20]. As doentes do grupo CB apresentavam uma idade média de 71,7 anos [63-83], inferior à média de 78,1 anos [61-88] do grupo sem terapêutica com bisfosfonatos (SB).

No grupo CB, foi referida dor prodrómica na anca afectada em 3 doentes (33%) nas semanas que precederam a fratura e 2 delas (22%) negaram traumatismo, com surgimento espontâneo da fratura; nenhuma doente do grupo SB referiu dor prodrómica e todas referiram traumatismo de baixa energia.

Relativamente à DMO, verificou-se que no grupo CB 5 doentes apresentavam densitometrias recentes realizadas previamente à fratura compatíveis com osteopenia e 4 com osteoporose. No grupo SB, apenas 2 doentes apresentavam densitometrias prévias à fratura, ambas sem sinais de osteopenia ou osteoporose; nas 5 doentes restantes, ou não tinham sido submetidas a densitometria prévia, ou não foi possível apurar os seus resultados.

No grupo CB, as fraturas foram classificadas como A (fratura simples transversa ou oblíqua curta) em 7 casos e como B (cominução na forma de fragmento borboleta interno ou externo) em 2 casos. (Figura 1) No grupo SB, as fraturas foram classificadas como B em 2 casos e como C (cominução grave representando uma perda de continuidade segmentar) em 5 casos.

Existiu acordo completo dos autores em todas as classificações.

Os doentes sob terapêutica com bifosfonatos suspenderam a toma do fármaco após o surgimento da fractura. Todos os doentes (grupo CB e grupo SB) foram submetidos a tratamento cirúrgico com encavilhamento endomedular anterógrado fresado e bloqueado proximal e distalmente. (Figura 2)

No grupo CB, verificou-se consolidação da fratura num período inferior a 6 meses em 6 doentes (67%), atraso da consolidação (mais de 6 meses) em 3 doentes (33%) e nenhum caso de não-consolidação. (Figuras 3 e 4)

Em 2 casos de atraso de consolidação, decidiu-se por nova intervenção cirúrgica com dinamização da vareta, associando-se terapêutica osteoblástica com ranelato de estrôncio e suplemento de cálcio oral. Observou-se consolidação da fratura nos 2 casos, cerca de 3 meses após a segunda cirurgia e início de terapêutica osteoblástica adjuvante. No outro caso de atraso de consolidação, verificou-se consolidação aos 8 meses pós-cirurgia, 2 meses após início de terapêutica osteoblástica, sem se verificar necessidade de nova intervenção cirúrgica. No grupo SB, verificou-se consolidação da fratura em todas as doentes, sem casos de atraso ou não-consolidação e sem necessidade de cirurgia ou terapêutica médica adjuvante.

Verificou-se uma tendência para um maior período de tempo médio até consolidação óssea no grupo CB (5 meses em vez de 3 meses no grupo SB). O tempo de seguimento médio desde o internamento foi de 14 meses no grupo CB [6-28] e 8 meses no grupo SB [4-12].

Estima-se que apenas 10-34% de todas as fraturas da anca se localizem na região subtrocantérica²⁸. Pauwels foi o primeiro a identificar que a região subtrocantérica do fémur é submetida a movimentos máximos de flexão²⁹. Como tal, a intensa remodelação óssea local leva a que seja uma das mais fortes regiões do fémur, pelo que é improvável que falhe em traumatismos de baixa energia na ausência de fragilidade óssea grave.

A administração de bifosfonatos é um dos tratamentos de primeira linha na prevenção de fraturas osteoporóticas nas doentes pós-menopáusicas^30,31. O estudo Fracture Intervention Trial mostrou que doentes sob terapêutica com bifosfonatos apresentavam um menor risco de sofrer uma fratura osteoporótica num seguimento médio de 3 anos⁴. Outros trabalhos demonstraram que a terapêutica com bifosfonatos está associada a um aumento da densidade mineral óssea em doentes diagnosticados com osteoporose, e que este efeito se mantém ao longo da duração da terapêutica quando administrados até 10 anos³².

No entanto, o aumento da mineralização óssea e a redução marcada da remodelação óssea poderão resultar na acumulação de microfraturas não consolidadas, resultando em alterações do comportamento mecânico do osso, nomeadamente na sua resistência aos movimentos repetitivos de flexão que ocorrem no fémur proximal^33,34. Outros mecanismos propostos como contribuintes para um aumento do risco de fraturas em doentes sob terapêutica prolongada com bifosfonatos incluem alterações no metabolismo do colagénio e efeitos anti-angiogénicos^35,36. É importante distinguir estas fraturas de insuficiência, que ocorrem por carga “normal” num osso “anormal”, das fraturas de stress, que ocorrem por carga “anormal” num osso “normal”, por exemplo nos novos recrutas militares ou desportistas a iniciar cargas pesadas e cíclicas^37-39.

Neste trabalho, verificámos que no grupo CB, todas se encontravam sob terapêutica com alendronato há pelo menos 5 anos, e que o trauma a que foram submetidas foi considerado mínimo ou inexistente. Outro dado relevante é que 3 destas doentes (33%) referiram dor prodrómica nos meses precedendo a fratura. Alguns trabalhos que reviram retrospectivamente doentes com características idênticas conseguiram identificar alterações radiográficas sugestivas de fraturas de insuficiência nas radiografias simples realizadas previamente à fratura, sendo o espessamento da cortical uma das mais frequentes^40,41. Deste modo, a realização de radiografias simples em face e perfil, comparativas e de ambos os fémures, poderá ser útil nos doentes medicados cronicamente com bifosfonatos e com queixas dolorosas ao nível da anca ou coxa.

A classificação das fraturas por 3 autores diferentes, usando a classificação AO, mostrou que as fraturas no grupo CB eram fraturas compatíveis com o padrão de insuficiência definido pela ASBMR (7 tipo A e 2 tipo B da classificação AO), em doentes com boa reserva óssea em termos radiográficos. Este achado contrasta com as características radiológicas observadas no grupo SB, em que se observou uma maior cominução e desorganização das fraturas.

Relativamente à consolidação óssea, verificou-se atraso de consolidação em 3 doentes (19%) no grupo CB, em comparação com nenhum atraso de consolidação no grupo SB. Atualmente, o tratamento deste tipo de doentes não é consensual, pelo que a atitude expectante ou mais interventiva varia conforme os autores. Alguns estudos apontaram para o benefício de cirurgia precoce ou o potencial benefício de agentes formadores de osso, como o ranelato de estrôncio ou a teriparatida, na remodelação da microarquitectura óssea normal, promovendo um rápido efeito anabólico nos atrasos de consolidação de fraturas de insuficiência associadas à terapêutica com bisfosfonatos^42-44.

Este estudo tem como limitações a amostra diminuta e não representativa da população, assim como a ausência do estudo histológico do material ósseo e identificação dos marcadores da remodelação óssea normal, que podem estar diminuídos no caso da terapêutica prolongada com bifosfonatos (N-telopeptídeos do colagénio tipo 1, C-telopeptídeos do colagénio tipo 1, fosfatase alcalina óssea, osteocalcina, pro-peptídeo do colagénio tipo 1)^45,46. A correlação destes marcadores com a densitometria óssea poderia ter sido útil para determinar o real estado do metabolismo ósseo e ajudar na decisão clínica de suspender ou continuar a terapêutica com bifosfonatos.

Ainda não foi possível estabelecer a partir de que momento aumenta o risco do surgimento destas fraturas, apesar de alguns trabalhos recentes terem vindo a apontar a duração superior a 5 anos da terapêutica com bifosfonatos como a altura crítica em que os doentes deverão ser reavaliados, clinicamente e com repetição da densitometria, para avaliar os riscos e benefícios da manutenção do tratamento^46-50.

São necessários mais trabalhos, com maior número de doentes e maior tempo de seguimento, para se chegar a um consenso acerca do período de tempo “ideal” para esta terapêutica, assim como o estudo de factores de risco individuais, para obtenção de consensos acerca de quando é que os riscos desta terapêutica ultrapassam os seus benefícios.

Este estudo retrospetivo sugere que poderá existir um risco potencialmente acrescido do surgimento de fraturas do fémur em pacientes sob terapêutica prolongada com bifosfonatos, em idades mais jovens e com maiores problemas na consolidação óssea, quando comparados com doentes que sofreram fracturas resultantes de traumatismos semelhantes e que não fazem qualquer medicação osteoblástica.

Os clínicos devem avaliar individualmente cada doente, numa perspectiva de risco-benefício, estando alertados tanto para os benefícios como para os potenciais riscos da toma prolongada e não vigiada de bifosfonatos. São necessários mais estudos, de preferência prospectivos e randomizados, para avaliar a duração ideal desta terapêutica, assim como para a elaboração de recomendações para optimização da consolidação destas fraturas.

Nada a declarar