O exame anátomo-patológico inicial foi inconclusivo, tendo sido descritas, no jejuno e no gânglio, lesões constituídas por numerosos histiócitos, polimorfonucleares eosinofílicos e células com dimensões médias a grandes, cujo fenótipo não foi possível determinar, e áreas de necrose/ulceração da mucosa suprajacente. Foram colocadas as hipóteses de neoplasia linfoproliferativa, enterite eosinofílica e sarcoma mieloide.

Foi proposta quimioterapia com o esquema CHOP (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina e prednisolona) de 21/21 dias. Atendendo a presença de DC, apesar da dieta previamente adotada pela doente, foi reforçado o ensino dietético, com estabelecimento de dieta totalmente restritiva.

Antes de iniciar a quimioterapia, a doente foi internada por agravamento do estado funcional (Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG 3), ascite (a pesquisa de células neoplásicas foi negativa) e edema periférico acentuado, tendo sido submetida a terapêutica nutricional parentérica. Após compensação clínica, iniciou quimioterapia, tendo já completado o 3.◦ ciclo, sem intercorrências.

Quanto à resposta ao tratamento (quimioterápico e nutricional), nas primeiras semanas após a sua instituição, verificou-se resolução do quadro de vómitos e de alteração do trânsito intestinal (1 dejeção diária de consistência normal). Progressivamente, houve melhoria do estado funcional (ECOG 1) e aumento ponderal (em 3 meses aumentou 3 kg).

Discussão

A origem do LTAE é desconhecida. Admite-se que a estimulação crónica dos linfócitos T intestinais intraepiteliais pelos alimentos com glúten desempenha um papel importante na sua patogénese^2,4. Fatores genéticos e citocinas inflamatórias também têm sido implicados^1-4.

Na maioria dos casos, afeta o segmento proximal do jejuno. Raramente, pode localizar-se no duodeno, estômago, cólon ou noutras áreas fora do trato gastrointestinal¹.

Macroscopicamente, caracteriza-se por ser multifocal, formando úlceras, nódulos, placas e estenoses. Menos vezes, apresenta grandes massas que podem infiltrar o mesentério e gânglios mesentéricos. Na maioria dos casos, restringese às estruturas extramedulares; no entanto, pode ocorrer invasão da medula óssea.

Mesmo nos doentes com doença celíaca estabelecida, o diagnóstico clínico é muitas vezes difícil, atendendo à inespecificidade dos sintomas. Os doentes podem referir, assim como no caso descrito, (re)aparecimento de queixas semelhantes às da doença celíaca (doença celíaca like), edema periférico, ascite e sintomas constitucionais. Noutros casos, pode apresentar-se como quadro abdominal agudo (peritonite, perfuração intestinal e oclusão intestinal). Impõe-se, portanto, o diagnóstico diferencial com outras neoplasias, patologia infecciosa (exemplos: infeção VIH, tuberculose intestinal, parasitoses, doença de Whipple), enteropatia funcional ou inflamatória (exemplos: doença de Crohn, enterite eosinofílica), doenças autoimunes e endócrinas.

No caso descrito, perante às queixas sugestivas de intolerância ao glúten, apesar da forte suspeita de estarmos perante um processo neoplásico, reforçadas pela presença de hiposplenismo, foram solicitados os anticorpos antigliadina, que foram positivos, e antitransglutaminase, que foram negativos (os anticorpos antiendomísio não se encontram disponíveis no nosso Hospital). Pensamos que este resultado «curioso» (tendo em conta a maior sensibilidade e especificidade dos anticorpos antitransglutaminase face aos antigliadina), seja devido à dieta restritiva instituída pela doente, que se traduziu na negativação dos anticorpos antitranglutaminase e, eventualmente, na diminuição dos anticorpos antigliadina.

Apesar de ter sido realizado estudo endoscópico digestivo alto, não foi efetuada biópsia duodenal (justificada pela ausência de lesões duodenais macroscópicas). Pensamos que tal seria fundamental, pois permitiria não só o estabelecimento do diagnóstico de DC, mas também a deteção, ou não, de linfócitos T aberrantes (CD8 negativos) compatíveis com DC refratária tipo II e até mesmo de células neoplásicas.

A laparotomia exploradora permitiu não somente a visualização e excisão da lesão tumoral como também a determinação da sua extensão intra-abdominal.

O estudo anátomo-patológico da peça estabeleceu o diagnóstico final de LTAE, assente numa mucosa com alterações morfológicas e imunofenotípicas compatíveis com DC. Ainda acerca do resultado anátomo-patológico da mucosa adjacente, pensamos que a marcação focal para CD8 traduz as alterações dinâmicas subjacentes a este processo patológico, ou seja, a transformação de alguns linfócitos T intraepiteliais em linfócitos T aberrantes (CD8 negativas) e sua posterior degeneração no LTAE.

Morfologicamente, o LTAE caracteriza-se por um infiltrado celular relativamente monomórfico, de grandes células, com núcleos redondos com nucléolo proeminente e citoplasma pálido, moderado a abundante, e frequentemente associado a exuberante infiltrado inflamatório, o que muitas vezes compromete a visualização de células neoplásicas. Pode infiltrar o epitélio de superfície ou as criptas, condicionando distorção da arquitetura intestinal, destruição dos enterócitos e ulcerações.

Quanto à imunofenotipagem as células tumorais, são, na maioria dos casos, positivas para CD3, CD7, CD103 e proteínas citotóxicas, negativas para CD4, CD5 e CD8 (ressalva-se que em alguns casos ocorre marcação focal para CD8 e que noutros, se bem que raramente, este marcador é positivo), e com marcação focal para TCRB¹. O tecido adjacente ao tumor apresenta geralmente as características de DC/DC refratária tipo II. As células tumorais podem apresentar ainda alterações genéticas específicas, nomeadamente +9q31.3 ou -16q12.1¹.

Este perfil (morfológico, imunológico e genético) permite a sua distinção, entre outras neoplasias, do linfoma T intestinal monomórfico, também designado por linfoma de células T associado a enteropatia tipo II (LTAE tipo II), entidade que habitualmente ocorre de forma esporádica e que raramente está associada a DC¹.

O tratamento consiste na remoção cirúrgica do tumor, seguida de quimioterapia (a presença de células neoplásicas em segmentos do intestino sem alterações macroscópicas corrobora a necessidade de quimioterapia adjuvante). Numa casuística de 31 doentes com LTAE descrita por Gale et al., 6 foram submetidos inicialmente apenas a tratamento cirúrgico⁵. Destes, apenas um se apresentava sem doença após 49 meses de follow-up. Os restantes faleceram por progressão da doença.

Quanto a quimioterapia, não existe nenhum esquema standard. Os vários esquemas terapêuticos utilizados, entre os quais o CHOP, foram pouco eficazes, com baixa percentagem de resposta completa ou parcial⁶.

Na maioria dos casos, há progressão da doença, recidiva e metastização (hepática, esplénica, cutânea ou de outros órgãos)². Este caráter agressivo também foi demonstrado no trabalho de Gale et al., em que 84% dos doentes faleceu, sendo a duração média de sobrevivência de 7,5 meses⁵. Estima-se que a sobrevivência média aos 5 anos seja de 13 a 25%⁷.

Novas abordagens terapêuticas têm surgido, nomeadamente o transplante autólogo e alogénico de medula óssea. Embora o número de casos relatados seja escasso (devido, em grande parte, à infrequência desta patologia) há expectativa de que estas venham a alterar o prognóstico desta doença. Sieniawski et al.publicaram em 2010 uma casuística em que compararam a resposta terapêutica entre 2 grupos, um constituído por doentes com LTAE e submetidos a quimioterapia convencional (54 doentes), e outro constituído por doentes com o diagnóstico de LTAE submetidos a transplante autólogo da medula óssea após ciclo de quimioterapia agressiva e remissão completa do tumor (26 doentes)³. Concluíram que, nos doentes transplantados, a sobrevivência média foi maior, assim como a duração da remissão da doença, a mortalidade foi mais baixa e houve menor incidência de efeitos secundários³. Na nossa opinião, a interpretação dos resultados está condicionada, entre outros fatores, pela discrepância nos 2 grupos quanto à presença de DC (superior nos doentes não transplantados) e pela não discriminação dos doentes que entraram em remissão ou que faleceram quanto à presença de DC/DC refratária tipo II.

O transplante alogénico de medula óssea é outra opção terapêutica. Nos casos consultados, todos os doentes transplantados se encontravam em remissão clínica após ciclo de quimioterapia convencional, e todos os dadores tinham sido submetidos a testes de histocompatibilidade e de rastreio de DC^8,9. Dos 3 casos revistos, todos tinham DC, apresentavam metástases à distância, e vieram a falecer após o transplante por progressão da doença.

Tendo em conta estes dados, não obstante os seus condicionamentos, parece-nos que a presença de DC e o estádio avançado da doença influenciaram negativamente os resultados. Trabalhos futuros visando a avaliação da resposta nos doentes com DC e LTAE no estádio inicial, assim como casuísticas com um maior número de doentes (caracterizados do ponto de vista morfológico, fenotípico e genético) serão fundamentais para consubstanciar estas abordagens e estabelecer os critérios para transplante nesta patologia.

São considerados fatores de mau prognóstico: a presença de DC, o estádio do tumor, a idade de apresentação (pior nas idades extremas), a forma de apresentação clínica (mais grave em caso de perfuração intestinal), a presença de massa tumoral de grandes dimensões (maior que 7 centímetros), invasão parietal, imunodepressão associada e baixo performance status.

Para este desfecho sombrio concorrem não só a gravidade da doença per se, mas também a carência nutricional associada, o risco elevado de complicações abdominais agudas (mesmo nos doentes sob quimioterapia, as lesões de mucosite secundárias potenciam esse risco), o risco aumentando de sépsis inerente à própria doença (hipoesplenismo), a quimiorresistência e os efeitos adversos dos citostáticos.

Conclusão

Como conclusão, relembramos que o diagnóstico célere desta entidade implica a sua suspeição, principalmente se a doença celíaca é recente, ou perante doença de longa duração «agudizada» apesar de dieta restritiva. Ressalvamos ainda que esta pode ser a primeira manifestação da doença celíaca.

Por fim, investigações futuras com vista ao estabelecimento de esquemas terapêuticos mais eficazes e com potencial curativo, assim como a implementação de estratégias de tratamento e seguimento perante as condições pré-neoplásicas, serão fundamentais para que se possa alterar a história natural desta doença.

Bibliografia