No caso dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), os mecanismos moleculares envolvidos iniciam-se pela inativação da enzima de conversão da angiotensina (ECA) que leva à diminuição da formação da angiotensina II e a uma diminuição da degradação da bradicinina. Outras vias de degradação da bradicinina são ativadas, mas se houver algum défice nestas vias os níveis de bradicinina aumentam, desencadeando a resposta inflamatória. Estas diferenças e variantes genéticas nestas vias podem explicar o porquê de apenas uma minoria dos doentes sob terapêutica com IECA desenvolver angioedema¹.

No caso dos antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA II) o mecanismo fisiopatológico é menos evidente, apesar de não exercerem um efeito direto na ECA nem nas vias de degradação das bradicininas, observa-se um aumento dos níveis das bradicininas com os ARA II, possivelmente pela inibição indireta da ECA e da metaloendopeptidase.

Pensa-se que por bloquearem o receptor tipo 1 da angiotensina, maiores níveis de angiotensina II ficam disponíveis em circulação para se ligar aos receptores tipo 2, o que por sua vez conduz à inibição da ECA e da metaloendopeptidase, resultando no aumento dos níveis da bradicinina¹.

O angioedema isolado associado aos iRAA caracteriza-se por ser habitualmente recorrente e localizado aos tecidos subcutâneos ou submucosos. À semelhança do angioedema hereditário, afeta mais frequentemente a região da face e lábios, mas em alguns casos pode progredir ou envolver preferencialmente as regiões da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe, o que pode representar um risco para a via aérea³.

Estas formas particulares de angioedema são ainda pouco conhecidas por médicos generalistas e de outras especialidades, colocando dificuldades no diagnóstico, orientação terapêutica e tratamento destes doentes⁴.

O diagnóstico é clínico e baseia-se na história clínica, sendo de particular importância uma anamnese detalhada que inclua a terapêutica habitual, bem como os achados ao exame objetivo, ou por vezes a descrição dada pelo doente. Tratando-se de um diagnóstico de exclusão, é necessário eliminar outras possíveis causas de angioedema, nomeadamente o angioedema hereditário e angioedema associado a outros fármacos, como os AINEs¹.

Habitualmente os episódios associados aos iRAA ocorrem nos primeiros três meses após o início da terapêutica, mas podem ocorrer após vários anos de toma e persistir alguns meses mesmo após a suspensão do fármaco, o que pode tornar menos evidente o estabelecimento desta relação e, consequentemente, o diagnóstico^1,6.

O objetivo deste estudo foi caracterizar uma população com angioedema isolado relacionado com a toma de fármacos inibidores do eixo renina-angiotensina-aldosterona e descrever os seus principais aspetos clínicos em doentes observados ou referenciados ao Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental.

MÉTODOS

Foi realizada uma análise retrospetiva observacional dos doentes com o diagnóstico de angioedema da região da face e via aérea superior relacionados com a toma de IECA ou ARA II, seguidos em consulta de Imunoalergologia do Hospital de Egas Moniz, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental (CHLO), entre os anos de 2009 e 2016.

Os dados foram obtidos através de registos clínicos de três formas: consulta externa de Imunoalergologia do CHLO, registos do Serviço de Urgência do CHLO, registos de internamento do CHLO.

A partir da amostra obtida foram identificados os fármacos envolvidos (princípio ativo e classe), classificada a localização e gravidade do angioedema pela descrição clínica, assinalados os casos em que houve necessidade de recorrer a um serviço de urgência, assim como aqueles em que foram necessárias medidas de suporte da via aérea, o tratamento instituído em contexto de urgência e a necessidade ou não de internamento.

Foram considerados critérios de inclusão doentes com episódios únicos ou recorrentes de angioedema da região da cabeça e pescoço (incluindo face, lábios, cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe) sob terapêutica com IECA ou ARA II. Foram excluídos doentes com angioedema associado a urticária e angioedema associado a hipersensibilidade a AINES.

RESULTADOS

A taxa de doentes com história de múltiplos episódios até ao diagnóstico foi de 73,47% (n=36).

A taxa de recorrência ao serviço de urgência hospitalar foi de 63,3% (n=31). A taxa de internamento foi de 10,2% (n=5). A traqueotomia foi realizada em um caso(n=1).

Foi possível apurar o tratamento instituído em contexto de urgência em 43% dos casos (n=21): 20,4% (n=10) foram tratados com combinação de corticoide e anti-histamínico por via endovenosa, 8,1% (n=4) foram tratados apenas com corticoide por via endovenosa, em 6,1%(n=3) usou-se uma combinação de corticoide, anti-histamínico e adrenalina, em 4,1%(n=2) usou-se apenas um anti-histamínico, em 2% (n=1) usou-se uma combinação de corticóide e adrenalina, e em 2% (n=1) não foi instituída terapêutica.

O corticoide administrado em todos os casos foi a hidrocortisona, numa dose que variou de 100-200mg; o anti-histamínico administrado foi a clemastina.

DISCUSSÃO

O angioedema associado à toma de iRAA pode ser uma emergência médica, representando um risco potencial para a via aérea dos doentes. Representa um efeito adverso raro por vezes desvalorizado pelo próprio, sendo por outro lado pouco conhecido pelos profissionais de saúde e de difícil diagnóstico.

Um dos dados mais relevantes obtidos neste trabalho foi a alta taxa de ocorrência de múltiplos episódios previamente ao diagnóstico (73,47%), correspondendo à maioria da amostra (n=36). Estes resultados refletem a dificuldade no diagnóstico, que se deve em parte ao facto de não existir uma correlação temporal direta entre a toma do fármaco e o desenvolvimento do angioedema⁷.

Na maioria dos casos o primeiro episódio ocorre meses após o início do fármaco, mas pode ocorrer vários anos após o início da toma. Por outro lado, este achado pode também refletir a ocorrência de episódios mais “leves”, desvalorizados pelo próprio doente até à ocorrência de um evento mais grave.

No que respeita às características demográficas da amostra, obtivemos uma distribuição semelhante entre género (53% masculino e 47% feminino) e verificamos uma maior incidência acima dos 60 anos, com um pico de incidência entre os 71-80 anos, o que provavelmente reflecte a maior prescrição de fármacos inibidores do eixo renina-angiotensina-aldosterona nestas faixas etárias, nas quais há um aumento de doenças crónicas, como a HTA e/ou suas complicações. Estes resultados são concordantes com os obtidos noutras séries publicadas. Nesta amostra obtivemos uma idade mínima de 28 anos, o que nos leva a crer que estes efeitos adversos não são selectivos para a idade, podendo ocorrer em qualquer faixa etária.

Em nenhum dos casos foram documentados factores precipitantes, contrariamente a algumas séries onde são apontados fatores, como as alterações da dieta, o trauma minorou a exposição a fumos⁸.

Os locais de envolvimento foram variáveis, no entanto atingiram mais frequentemente a região da face e lábios, o que é concordante com a literatura. Apesar de mais frequentes, estas formas de angioedema isolado são potencialmente menos graves do que aquelas que ocorrem com envolvimento da via aérea superior e seu potencial compromisso.

O envolvimento da via aérea superior pode ocorrer nas formas de edema da língua, palato mole e laringe. A língua foi o terceiro local mais frequentemente envolvido e a região do palato mole e laringe foram as menos envolvidas.

A taxa de ida ao serviço de urgência (SU) foi elevada (63,3%), no entanto não obtivemos dados para 34,7% da amostra, pelo que pode haver uma subestimação desta taxa.

Outro dado relevante do nosso trabalho foi a avaliação do tratamento instituído em contexto de urgência.

Verificamos que para a maioria dos doentes a terapêutica instituída não foi dirigida nem a mais eficaz, consistindo na terapêutica convencional para o angioedema histaminérgico com uma combinação de corticoide e anti-histamínico por via endovenosa (hidrocortisona e clemastina). Em muitos dos casos a terapêutica só foi eficaz passadas várias horas e por vezes após uma dose de reforço. Por outro lado, sabendo que o angioedema isolado é autolimitado, não é possível avaliar com certeza os casos em que a terapêutica foi de facto efetiva. O tratamento mais eficaz disponível no tratamento desta forma de angioedema é aquele que é utilizado no angioedema hereditário, nomeadamente o inibidor da esterase de C1 humana (Berinert®) endovenoso na dose de 20U/kg/toma^1,8, ou o Icatibant, antagonista seletivo que compete pelo recetor da bradicinina de tipo 2^9,10. Isto deve-se ao facto de o angioedema associado à toma de iRAA ter mecanismos comuns ao angioedema hereditário (i.e, ser mediado pela bradicinina).

A não utilização deste fármaco deveu-se, provavelmente, ao desconhecimento e, por outro lado, ao facto de ser um medicamento que, embora recentemente disponível na nossa instituição, tem um elevado custo associado.

Desta forma, a sua utilização deve ser reservada para os casos em que existe uma elevada suspeição clínica e a gravidade o justifique. Para tal, contribui a história clínica fornecida pelo doente e, particularmente, a medicação habitual fundamental para diagnóstico diferencial^11,12.

O tratamento definitivo passa pela suspensão dos fármacos inibidores do eixo renina-angiotensina-aldosterona.

O recurso a medidas invasivas para manutenção da via aérea ocorreu em apenas um doente, com necessidade de realização de traqueotomia. Alguns trabalhos apontam para o envolvimento de múltiplos locais e o envolvimento da laringe como fatores associados a maior risco de necessidade de medidas invasivas de manutenção da via aérea². A taxa de internamento foi de 10,2% (n=5), refletindo a necessidade de vigilância da via aérea.

Embora em número reduzido, estes doentes representam os casos mais graves e potencialmente fatais. Talvez a instituição de uma terapêutica médica mais dirigida (nomeadamente a utilização do inibidor da esterase de C1 humana ou um antagonista do recetor da bradicinina) pudesse evitar o curso mais grave nestes casos.

Outro dado relevante do presente trabalho foi a associação destes episódios à toma de fármacos do grupo dos antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAII). O angioedema isolado é um efeito adverso conhecido da toma de fármacos do grupo dos IECA e até há alguns anos acreditava-se que os ARA II eram uma alternativa segura a estes fármacos. Mais recentemente, alguns estudos vieram demonstrar a associação entre o desenvolvimento de angioedema isolado e a toma de ARA II^1,3,5. Os resultados que obtivemos são compatíveis com esses resultados e adicionam evidência a favor da não utilização dos fármacos ARA II em substituição dos IECA em caso de angioedema. Embora o desenvolvimento de angioedema seja menos frequente com a toma de ARA II, ocorre num número importante de casos¹³. Este menor número poderá em parte refletir a menor prescrição de ARA II relativamente ao uso de IECA, visto que são usados maioritariamente como fármaco de segunda linha. Embora em alguns casos tenha sido feita a substituição para ARA II sem novos episódios documentados, para outros doentes esta substituição não impediu a recorrência dos episódios e, noutros casos, o ARA II estava a ser usado como fármaco de primeira linha no momento em que ocorreram os episódios. A utilização dos ARA II em alternativa aos IECA, após episódio de angioedema, não pode ser considerada segura no entanto, nos casos em que não se verificam novos episódios, a introdução deste fármaco pode ser benéfica (i.e, se tiver sido prescrito para a prevenção de insuficiência renal), pelo que deverá ser ponderado o risco/benefício da sua utilização¹⁴.

Como limitações deste trabalho referimos o facto de se tratar de um estudo retrospetivo observacional. Os doentes foram selecionados a partir de um centro hospitalar da região de Lisboa (CHLO). Os dados obtidos poderão estar em relação com as características demográficas da população desta região. Por outro lado, a ausência de uma base de dados maior limitou a dimensão da amostra. Pela falta de dados obtidos, na ausência de registos clínicos, não foi possível obter uma caracterização mais precisa dos episódios com descrição através do exame objetivo em SU, tratamento utilizado e verdadeira taxa de ida ao serviço de urgência. Importa ainda referir que a recorrência a outros serviços de urgência com diagnóstico e tratamento instituído não foram avaliados.

Desta forma, um estudo prospetivo que tivesse como ponto de partida doentes selecionados através de um SU talvez permitisse uma melhor caracterização da população, dos episódios e da terapêutica instituída.

CONCLUSÃO

O angioedema da região da face e via aérea superior é um efeito adverso raro da toma de IECA e ARAII, mas potencialmente ameaçador da vida e relativamente pouco conhecido. Afeta maioritariamente a população acima dos 65 anos, o que está relacionado com a maior prescrição destes fármacos nessa faixa etária. Os locais mais frequentemente envolvidos incluem face, lábios e língua, podendo ocorrer compromisso da via aérea superior. O diagnóstico é frequentemente difícil e com um atraso significativo desde a primeira manifestação, sendo necessário um nível elevado de suspeição. Representa um número importante de casos de ida ao serviço de urgência e o tratamento instituído na maior parte dos casos revela-se pouco eficaz. O tratamento dirigido mais eficaz é aquele utilizado no tratamento agudo do angioedema hereditário, por serem fármacos inibidores da ação da bradicinina. O tratamento definitivo passa pela suspensão desta classe de fármacos. Os IECA são a classe mais frequentemente associada ao desenvolvimento de angioedema, no entanto existe um número importante de casos relacionados com a toma de ARA II, pelo que a sua utilização sem provocação oral específica não pode ser recomendada como alternativa segura aos IECA nestes doentes.

REFERÊNCIAS