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Arquivos de Medicina

versão On-line ISSN 2183-2447

Arq Med vol.25 no.1 Porto fev. 2011

 

ARTIGO DE REVISÃO

Hipertensão Pulmonar no Recém-nascido

Pulmonary Hypertension of the Newborn

Gustavo Rocha1

 

1Serviço de Neonatologia, Departamento de Pediatria, Hospital de São João EPE, Porto

 

Correspondência

 

RESUMO

A hipertensão pulmonar do recém-nascido é uma condição rara associada a várias situações clínicas e apenas tratada em centros especializados. Esta revisão descreve áreas conhecidas desta patologia, bem como algumas menos familiares. É abordada a fisiologia básica subjacente à hipertensão pulmonar e doença vascular. São descritas a avaliação diagnostica, as terapêuticas actuais ao nosso dispor bem como futuras terapêuticas.

 

ABSTRACT

Pulmonary hypertension of the newborn is a rare condition found in many clinical scenarios and only managed in specialized centers. This review describes the areas that are known in this condition and those that are less familiar. The basis physiology behind pulmonary hypertension and vascular disease are reviewed. The diagnostic evaluation as well as current and future therapies are described.

 

Introdução

A primeira descrição de hipertensão pulmonar no recém-nascido, por Gersony e colaboradores, em 1969, teve a designação de “persistência de circulação fetal”.1 Actualmente, uma vez que a placenta não está incluída na circulação neonatal, a designação “hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido” (HPPRN) tem sido usada preferencialmente.2,3

A HPPRN ocorre quando a resistência vascular pulmonar não diminui imediatamente após o nascimento. Esta situação obriga à persistência de um shunt direito-esquerdo extra-pulmonar, através do foramen ovale e do canal arterial patente, impossibilitando a normal circulação pulmonar e enriquecimento do sangue em oxigénio, causando hipoxia arterial.3

A HPRN afecta principalmente o recém-nascido de termo ou quase termo, com uma incidência de aproximadamente 0,1 a 0,2% (1 a 2 em cada 1000 nados vivos).2,4 A prematuridade, incluído a inferior a 32 semanas, não exclui a possibilidade de HPPRN, uma vez que os factores desencadeantes podem existir na segunda metade da gestação.2,5 Não parece haver predomínio de raça ou género.2

São várias as condições que predispõem a HPPRN (Tabela 1).6 A Organização Mundial de Saúde, em 2003, efectuou uma revisão da nomenclatura e classificação da hipertensão pulmonar, que não sendo especificado recém-nascido, é apresentada na Tabela 2, como complemento desta revisão.7

 

 

Alguns estudos demonstraram que a síndrome de aspiração de mecónio é a causa mais frequente de HPPRN, seguida da HPPRN primária.4,8 No entanto, nos últimos 10 anos tem-se verificado uma diminuição na frequência da síndrome de aspiração meconial, coincidente com a diminuição do número de gestações pós-termo.9 Por outro lado, a síndrome de dificuldade respiratória do recém-nascido pré-termo entre as 34 e as 37 semanas de gestação, após cesariana electiva, tem vindo a tornar-se uma causa frequente de HPPRN.3

 

Circulação fetal

No feto, a placenta assegura a oxigenação sanguínea. As duas artérias umbilicais levam sangue fetal à placenta, de onde o sangue regressa enriquecido em oxigénio pela veia umbilical, com uma PO2 de 30 a 40 mmHg. O fluxo da veia umbilical é orientado para o lobo esquerdo do fígado e para a veia cava inferior através do ductus venosus a nível do seio venoso portal. O sangue da veia cava inferior, antes da sua entrada na aurícula direita, resulta da junção do sangue da metade inferior do corpo, com o sangue drenado pelo ductus venosus e com o sangue vindo das veias hepáticas. A aurícula direita recebe também o sangue proveniente da veia cava superior. Devido a características anatómicas da aurícula direita, o sangue proveniente da veia cava inferior é orientado preferencialmente para a aurícula esquerda através do foramen ovale, juntando-se ao sangue venoso pulmonar. Este sangue, relativamente oxigenado, é de seguida, bombeado pelo ventrículo esquerdo para a metade superior do corpo, irrigando o coração e o cérebro.2 A maioria do sangue ejectado pelo ventrículo direito (90%) é desviada para a aorta descendente através do canal arterial (ductus arteriosus). Este shunt é condicionado pela existência de uma resistência vascular pulmonar elevada e uma resistência sistémica baixa (cerca de um décimo da resistência pulmonar, condicionada pela circulação placentária). Os restantes 10% do sangue do ventrículo direito são orientados para os pulmões através da artéria pulmonar. O circuito fica completo quando o sangue da aorta descendente retorna à placenta através das artérias umbilicais.2

 

Modificações respiratórias e hemodinâmicas na transição fetal-neonatal

Uma sequência de eventos ocorre imediatamente após o nascimento de modo a permitir uma adequada oxigenação no recém-nascido separado da placenta.

O pulmão fetal é um órgão cheio de líquido que não contribui para as trocas gasosas e oferece elevada resistência ao fluxo sanguíneo.10 A baixa tensão em oxigénio do fluxo sanguíneo pulmonar fetal e a libertação de vasoconstritores endógenos como a endotelina1 e o tromboxano, contribuem para a elevada resistência vascular pulmonar.11 Com o nascimento e início dos esforços respiratórios dá-se a expansão pulmonar, com saída de líquido alveolar e “abertura” do leito vascular. O oxigénio do ar inspirado tem efeito vasodilatador, resposta mais evidente após as 31semanas de gestação.12,13 A resistência vascular pulmonar sofre uma diminuição significativa, diminuindo em 50% a pressão na artéria pulmonar, associado a um aumento de 10vezesno fluxo sanguíneo pulmonar.14 O aumento do fluxo sanguíneo pulmonar facilita as trocas gasosas. O oxigénio é o estímulo mais importante para a vasodilatação do leito vascular pulmonar, mas também a diminuição da PaCO2 e aumento do pH contribuem para esta resposta.13 Estes estímulos fisiológicos promovem a libertação de vários vasodilatadores, incluindo mediadores derivados do endotélio, óxido nítrico e prostaglandinas.15-18

A enzimas intetase do óxido nítrico endotelial (eNOs) tem um papel crítico na transição da circulação pulmonar, através da produção de óxido nítrico. Esta enzima, na presença de oxigénio, converte l-arginina em l-citrulina e óxido nítrico. O oxigénio estimula a libertação de óxido nítrico directamente18 e indirectamente através do aumento da oxidação fosforilativa e libertação de ATP (adenosina trifosfato) de eritrócitos fetais oxigenados.18,20 O aumento e maturação da enzima eNOs ocorrem e são críticos no final da gestação, uma vez que o óxido nítrico não é armazenado e a sua síntese requer elevada expressão enzimática.21 O óxido nítrico inicia rápida vasodilatação por estimulação da enzima solúvel, guanilate ciclase, dentro dacélulado músculo lisovascular,a qual, por sua vez, converte moléculas de guanosina trifosfato nucleótido em guanosina monofosfato cíclico (GMPc). O aumento intra-celular de GMPc diminui o influxo de cálcio e produz relaxamento do músculo lisovascular. A fosfodiesterase tipo 5, no interior da célula muscular lisa vascular, degrada o GMPc e limita a duração da vasodilatação. O óxido nítrico tem, também, pa-pel promotor no crescimento vascular pulmonar in utero, em resposta ao factor de crescimento endotelial vascular (VEGF).22 Este crescimento vascular é acompanhado por crescimento alveolar.23 Os peptídeos natriuréticos, ANP (peptídeo natriurético auricular) e peptídeo natriurético tipo B (BNP) aumentam os níveis de GMPc intra celular no músculo lisovascular, contribuindo para a vasodilatação arterial pulmonar.24 De qualquer modo, o seu papel na transição fetal neonatal não está, ainda, completamente esclarecido. O sistema peptídeo natriurético –GMPc parece funcionar em paralelo com o sistema óxido nítrico-GMPc. O sistema das prostaglandinas também é activado, ao nascimento, no pulmão fetal.25 Este sistema é mediador de vasodilatação vascular pulmonar, complementando o sistema do óxido nítrico. A prostaciclina (PGI2) é o mais potente dos vasodilatadores do grupo das prostaglandinas e activa a enzima adenilate ciclase na célula muscular lisa vascular, que converte ATP em AMPc (adenosina monofosfato cíclica), que diminui o influxo de cálcio intracelular e consequente relaxamento vascular. A enzima fosfodiesterase tipo 3 (PDE-3) degrada o AMPc e limita a duração da vaso dilatação induzida por este mediador.

 

Biologia vascular alterada na HPPRN

A HPPRN pode resultar de insuficiente desenvolvimento pulmonar incluindo a sua árvore vascular (hérniadia fragmática congénita, hipoplasia pulmonar), má adaptação do leito vascular na transição fetal-neonatal (várias condições, como stress perinatal, hemorragia, hipoxia, asfixia, aspiração, hipoglicemia) ou desenvolvimento anómalo do leito vascular pulmonar de causa conhecida ou desconhecida. Contudo, mesmo quando há evidência de um evento perinatal (ex: aspiração de mecónio) a causa da HPPRN é um processo intrauterino de alguma duração.3

A falência da vasodilatação vascular pulmonar após o nascimento pode resultar de inadequada oxigenação ou expansão pulmonar, bem como da falência na libertação de óxido nítrico e/ ou prostaglandinas. Alterações bioquímicas no sistema óxido nítrico – GMPc incluem diminuição da expressão de eNOs,26 diminuição da disponibilidade de arginina,27 e diminuição da produção de óxido nítrico avaliada pela diminuição da excreção dos metabolitos urinários.27 O modelo animal de HPP mostra uma consistente diminuição na expressão de eNOs nas artérias pulmonares.28,29 Este facto pode ser devido a alteração numa ou mais etapas do sistema óxido nítrico–GMPc. É o caso da inibição competitiva do análogo natural da arginina, arginina dimetil assimétrica, que competindo com a arginina leva a diminuição da produção de óxido nítrico.30,31 Também, o aumento dos níveis do peptídeo endotelina1 inibea enzima eNOs32,33 e o radical livre superóxido presente nas células vasculares pode inactivar a acçãodo óxido nítrico causando hipertensão pulmonar,34,35 bem como a diminuição da expressão de gualinate ciclase, levando a diminuição da disponibilidade de GMPc.36 A exposição pré-natal a anti-inflamatórios não esteróides diminui a acção da cicloxigenase eleva a diminuição da síntese de prostaglandinas vasodilatadoras aumenatando o risco de HPPRN.37,38 O uso de anti-inflamatórios não esteróides leva a constrição e/ou encerramento do canal arterial fetal, elevação das pressões nas artérias pulmonares, persistência de shunts direito-esquerdo após o nascimento, diminuição da libertação de óxido nítrico pelas artérias pulmonares e aumento de radicais livres de oxigénio como superóxido, peróxido de hidrogénio e peroxinitrito.28,29,34,35,39-41 Também se verificou que a hipertensão pulmonar intra-uterina por constrição do canal arterial leva a alterações no desenvolvimento da vascularização pulmonar e alveolar.42

Recentemente, um estudo epidemiológico sugeriu uma incidência aumentada de HPPRN na exposição pré-natal aos anti-depressivos inibidores da recaptação selectiva de serotonina, durante o terceiro trimestre de gestação.43 Contudo, esta associação não foi confirmada por outro estudo,44 pelo que mais estudos são necessários para definir o efeito dos inibidores da recaptação selectiva da serotoninana circulação pulmonar fetal.

Tanto para os anti-inflamatórios não esteróides como para os inibidores da recaptação selectiva de serotonina, alguns recém-nascidos com exposição pré-natal não desenvolveram HPPRN, sugerindo uma susceptibilidade biológica com papel na patogénese dadoença.3

 

Diagnóstico de HPPRN

No recém-nascido de termo ou quase termo, hipoxémia significativa e lábil, desproporcional à patologia pulmonar, quando existe, é sugestivo, mas não diagnóstico de HPPRN.6 Dependendo da causa, o recém-nascido pode demonstrar-se gravemente doente após o nascimento, ou por outro lado, a instalação dos sinais clínicos pode ser insidiosa. Estes incluem sinais de dificuldade respiratória com gemido, adejo nasal, retração esternal, taquipneia, taquicardia, cianose e choque. Uma auscultação cardíaca anormal revelando um sopro sistólico de regurgitação tricúspide e um S2 proeminente pode estar presente, contudo não é diagnostica de HPPRN.3 Muitos dos sinais clínicos de hipertensão pulmonar podem estar presentes em doentes com cardiopatia congénita cianótica, pelo que uma abordagem sistemática do doente hipoxémico é fundamental. É importante reconhecer que a utilização de altas concentrações de oxigénio e vasodilatadores pulmonares podem agravar a perfusão sistémica num recém-nascido com cardiopatia esquerda ductus dependente como estenose aórtica crítica, interrupção do arco aórtico, coartação da aorta ou coração esquerdo hipoplásico.3

O estudo inicial inclui uma radiografia de tórax e análise dos gases do sangue arterial. Contudo, uma radiografia de tórax revelando patologia parenquimatosa pulmonar, não exclui uma cardiopatia congénita.3

Dependendo do grau e localização do shunt direito esquerdo, vários graus de oxigenação podem ser observados em locais pré-ductais (artérias radial e temporal direitas) e pós-ductais (artéria umbilical ou de uma extremidade inferior). Uma saturação pré-ductal 20 mmHg superior é, habitualmente, considerada significativa (ou 5% superior por oximetria de pulso). No entanto, a ausência deste gradiente não exclui HPPRN, uma vez que o shunt predominantemente auricular não cria esta diferença. Gradientes detectáveis ocorrem quando o shunt direito-esquerdo é ao nível do canal arterial.2 A diferença nas saturações pré e pós ductais de oxigénio podem, também, estar associadas a coartação da aorta.

O ecocardiograma é fundamental para a correcta avaliação do recém-nascido com hipertensão pulmonar. O cateterismo cardíaco está reservado para casos seleccionados cuja investigação anterior não permita o diagnóstico.2 Na prática clínica o diagnóstico e seguimento do doente com hipertensão pulmonar baseiam-se nos dados ecocardiográficos. A avaliação diagnóstica na HPPRN encontra-se resumida na Tabela 3.45 A associação entre hipertiróidismo neonatal e hipertensão pulmonar já foi descrita na literatura,46-48 pelo que a avaliação da função tiróideia está indicada quando não existe uma causa evidente como síndrome de aspiração ou pneumonia congénita. Um caso fatal de hipotiróidismo congénito associado a hipertensão pulmonar em que a doente apresentava uma mutação (1207F) no gene do factor 1 de transcrição tiróideia (TITF1/NKX2.1) (cromossoma 14q13), foi descrito por Maquet E e colaboradores. Estes autores propõem que sempre que a TSH (thyroid stimulating hormone) se encontre elevada em associação com insuficiência respiratória não explicada deve ser efectuada a sequenciação do gene TITF1/NKX2.1.49

 

Também, a associação de hipertensão pulmonar com doenças auto-imunes e do tecido conjuntivo, nomeadamente a esclerodermia, tem sido descrita após o período neonatal.50 No entanto, a possibilidade de mecanismos autoimunes como causa de hipertensão pulmonar neonatal já foi colocada por Morse JH e colaboradores.51

A associação entre infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e hipertensão pulmonar é rara, mas bem documentada no adulto,52 no entanto, descrições na criança pequena começam a surgir na literatura.53

 

Hipertensão pulmonar familiar

A hipertensão arterial pulmonar familiar representa menos de 6% dos casos idiopáticos.54 A doença é autossómica dominante com penetração incompleta e, em 50% dos casos, ligada a mutações no gene do receptor tipo II de proteinas morfogenéticas do osso (BMPR2), encontradas no cromossoma 2q31-32.55-59 As proteínas morfogenéticas do osso são parte da superfamília de citocinas TGF ß (transforming growth factor ß). Mutações no BMPR2 conferem 15% a 20% de probabilidade de desenvolver hipertensão pulmonar arterial durante a vida. A forma familiar da doença aparece mais cedo nas gerações sucessivas (antecipação genética) e é mais comum no sexo feminino.

Mutações no gene do receptor ALK-1 (activin receptor-like kinase) foram encontradas em doentes com hipertensão pulmonar associada a telangiectasia hemorrágica hereditária.60 Provavelmente outros genes permanecem por ser identificados e, uma vez que apenas 15% a 20% dos indivíduos afectados de mutação BMPR2 apresentam hipertensão pulmonar, outros mecanismos estão envolvidos na génese da doença.

 

Tratamento

A prevenção, sempre que possível, permite minorar os danos da HPPRN, sendo exemplos a identificação atempada de situações de risco, como sinais de sofrimento fetal ou de líquido amniótico com mecónio, bem como a adequada reanimação no bloco de partos de um recém-nascido com asfixia.

O tratamento da HPPRN deve ser efectuado em centros especializados por equipa multidisciplinar experiente.45 A resposta ao tratamento é menos previsível na criança, pelo que a monitorização contínua e possíveis rápidas modificações nas atitudes terapêuticas podem ser necessárias.45 A investigação da causa subjacente e o tratamento direccionado devem ser iniciados o mais precocemente possível.61

O tratamento tem como objectivo prevenir lesões orgânicas causadas pela hipoxia e barotrauma.6 Em simultâneo com o tratamento da doença de base devem ser corrigidos todos os desequilíbrios associados como hipovolémia, hipo ou hipertermia, hipoglicemia, acidose, policitemia, anemia, pneumotórax, hipotensão sistémica, hipocalcémia e hipomagnesemia. É importante manter uma adequada resistência vascular sistémica, enquanto se tenta selectivamente diminuir a resistência vascular pulmonar.6 É importante manter uma normovolémia, pois a hipovolémia agrava o shunt direito-esquerdo.6

Manipulação mínima e sedação

Devido à lábil estabilidade clínica e de oxigenação, pequenos estímulos podem provocar deterioração clínica importante. A manipulação deve ser mínima, as aspirações endotraqueais não devem ser efectuadas “por rotina” mas apenas se indicadas. Todos os estímulos, nomeadamente luminosos, auditivos e tácteis devem ser reduzidos ao mínimo.

O uso de sedativos e relaxantes musculares tem sido prática generalizada, com o objectivo de minimizar variações na oxigenação e facilitar a ventilação. No entanto, esta prática não foi ainda testada em estudos aleatorizados.3 Estes fármacos apresentam efeitos ad-versos e frequentemente induzem hipotensão, edema generalizado e deterioração da função pulmonar com o uso prolongado. A hipotensão é mais comum quando são combinados sedativos com relaxantes musculares. Os relaxantes musculares têm sido associados a maior incidência de défice auditivo nos sobreviventes de HPPRN, contudo o mecanismo desta associação é desconhecido.62 Os diuréticos, frequentemente utilizados no tratamento do edema secundário ao relaxamento muscular, também se associam ao risco de défice auditivo.63 Embora a sedação possa ser necessária para o conforto do doente ventilado, alguns auto-res não recomendam o uso de relaxantes musculares “por rotina” mas aceitam o seu uso por necessidade por períodos não superiores a 48 horas.3

Ventilação mecânica

A ventilação mecânica facilita o recrutamento alveolar e a expansão pulmonar, melhorando a relação ventilação/perfusão. A estratégia ventilatória deve recrutar as áreas atelectásicas evitando simultaneamente a sobre distensão. Manter a PaO2 entre 60 e 90 mmHg é importante para a adaptação pós-natal e não há evidência de que uma PaO2 superior a 100 mmHg cause mais redução na resistência vascular pulmonar.3 Inicialmente é sensato usar uma fracção de oxigénio no ar inspirado (FiO2) de 100%, e efectuar uma diminuição gradual e lenta. O objectivo é manter uma adequada e estável oxigenação com o mínimo de pressões. Este objectivo consegue-se habitualmente com a ventilação convencional. Quando o recém nascido não consegue ser adequadamente oxigenado com a ventilação convencional, a ventilação por alta frequência oscilatória deve ser considerada precocemente.

A hiperventilação deve ser evitada e a pressão parcial arterial de dióxido de carbono (PaCO2) deve ser superior a 30 mmHg, e valores de 40-50 mmHg, ou mesmo superiores, são aceitáveis desde que a oxigenação seja adequada.64

A prática tradicional de manter uma PaO2 elevada (>100mmHg) e uma PaCO2 baixa, de modo a provocar vasodilatação pulmonar não tem demonstrado benefício e pode ser potencialmente lesiva para a perfusão pulmonar e cerebral.3 O efeito da hiperventilação na circulação pulmonar parece estar relacionada com a elevação do pH.65 A hipocarbia e a alcalose diminuem a perfusão cerebral e associaram-se a défice auditivo e lesões neurológicas.66,67

A hiperventilação e a alcalose induzem hipocalcémia, disfunção miocárdica e hipotensão sistémica. A alcalose diminui a libertação de oxigénio pela hemoglobina, o que pode potencialmente diminuir a entrega de oxigénio aos tecidos.3

Surfactante

A utilização de surfactante exógeno facilita a expansão alveolar na doença parenquimatosa. O efeito benéfico do surfactante tem sido documentado em casos de síndrome de aspiração meconial, sépsis com pneumonia e doença das membranas hialinas.64,68

Agentes vasopressores e cardiotónicos

O suporte vasopressor deve ser considerado um componente essencial na abordagem da HPPRN. Uma pressão sistémica adequada (> 40 mmHg) é necessária para diminuir o shunt direito-esquerdo, manter um adequado enchimento do ventrículo direito e um débito cardíaco adequado.3 A dopamina é o agente mais utilizado neste propósito. A dobutamina, em-bora melhore o débito cardíaco, tem menor efeito vasopressor. A milrinona, um inibidor da fosfodiesterase tipo 3, tem sido utilizada algumas vezes no tratamento da hipotensão e melhoria do débito cardíaco.64 Recentemente foi demonstrado que o uso de noradrenalina se associou a aumento da pressão sistémica e melhoria da oxigenação na HPPRN.69 O hematócrito deve ser mantido acima dos 35%.70

Terapêutica com óxido nítrico inalado

O óxido nítrico inalado (NOi) foi um marco na terapêutica vasodilatadora pulmonar.3 Estudos clínicos controlados demonstraram que o NOi melhora a oxigenação de uma proporção significativa de recém nascidos de termo e quase termo (> 34 semanas de gestação) com HPPRN. O seu uso está aprovado, desde o ano 2000, pela US Food and Drug Administration. O NOi atinge o espaço alveolar e difunde para o músculo liso da parede das artérias pulmonares adjacentes. O NOi causa vasodilatação através do aumento do GMPc intracelular no músculo liso. Uma vez que é preferencialmente distribuído aos segmentos ventilados (e não aos atelectásicos), provoca uma maior perfusão destes segmentos, pelo que um bom recrutamento alveolar é importante na HPPRN. À medida que o NO progride através da parede vascular até ao lúmen arterial, é inactivado pela hemoglobina, ficando o seu efeito limitado à circulação pulmonar.3

A melhoria na oxigenação é geralmente evidente em minutos após iniciar a medicação, o que facilita a oxigenação do doente severamente hipóxico. No en-tanto, já tivemos casos cuja resposta se verificou entre as quatro e as cinco horas após o inicio da terapêutica. Vários estudos demonstraram que o NOi diminui a necessidade de ECMO (extracorporeal membrane oxigenation) e mortalidade no recém-nascido de termo e quase termo com HPPRN e insuficiência respiratória hipóxica.72-76 O NOi melhora a oxigenação em cerca de 70% ou mais dos recém-nascidos com HPPRN, sendo as melhores respostas observadas nas formas idiopáticas.8,72,75

Estudos prévios sugerem a dose inicial de 20 ppm como a mais adequada, com efeito verificado entre os cinco e os 20 ppm.8 Doses superiores a 20 ppm não demonstraram mais eficácia e associaram-se a mais efeitos adversos.72, 77 No nosso serviço, alguns casos responderam a doses tão elevadas como 40 ppm. O inicio do NOi deve ser antes ou logo no início da insuficiência respiratória, quando se obtêm dois índices de oxigenação igual ou superior a 20.3 Existem três efeitos adversos potenciais do NOi: (1) metemoglobinemia, gerada pela oxidação da hemoglobina pelo NO (manter < 2%); (2) exposição ao dióxido de nitrogénio gerado pela reacção do NO com o oxigénio (manter < 0,5 ppm); (3) inibição da agregação plaquetária pelo NO. Estes efeitos adversos surgem habitualmente com doses de NOi superiores a 40ppm.3 A descontinuação da terapêutica com NOi pode provocar vasoconstricção rebound. A descontinuação só deve ser iniciada quando a FiO2 é de 0,60, e deve ser gradual e lenta (1 ppm ou menos, sobretudo a partir dos 5 ppm).3,70 A duração da terapêutica varia com a etiologia, mas geralmente inferior a 5dias.70 A dependência prolongada de NOi está associada a anomalias pulmonares subjacentes, como hipoplasia pulmonar ou displasia alvéolo-capilar. Apesar da terapêutica com NOi ser eficaz na HPPRN, deve ser considerada como uma estratégia clínica global. A falência da terapêutica com NOi ou a não retirada do NOi em cinco dias obriga a uma revisão clínica do doente bem como de toda a estratégia terapêutica. Recomenda-se a utilização de NOi antes da exposição prolongada a elevadas fracções de oxigénio inspirado ou suporte ventilatório máximo. A exposição a oxigénio a 100%, mesmo que por breves períodos pode induzir disfunção vascular, aumentando o stress oxidativo e impedindo a resposta subsequente ao NOi.78 O NOi permite uma rápida diminuição da FiO2 e diminui o stress oxidativo no modelo animal de HPPRN.79 A terapêutica com NOi não tem sido eficaz em muitos casos de hérnia diafragmática congénita, apesar de evidência clínica e ecocardiográfica de HPPRN.80 Também não diminuiu a mortalidade ou a necessidade de ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) em recém-nascidos com hérnia diafragmática congénita.80 Por outro lado, a terapêutica com NOi não demonstrou eficácia em cerca de 30% dos casos de HPPRN.8,72

Sildenafil

A fosfodiesterase 5 (PDE5) é abundante no tecido pulmonar e degrada o GMPc (este causa captação de cálcio para o retículo sarcoplasmático que é usado na vasodilatação do músculo arterial pulmonar). O sildenafil, um inibidor da PDE5, prolonga a semi-vida do GMPc e teoricamente potencia a acção do óxido nítrico endógeno e inalado.3 Estudos não controlados demonstraram que o sildenafil tem efeito sinérgico como NOi. Alguns casos clínicos demonstraram que o sildenafil atenua a hipertensão pulmonar rebound após retirada do NOi em doentes com cardiopatia congénita.81

Um pequeno estudo aleatorizado com sildenafil oral versus placebo foi interrompido após a morte de cinco entre seis recém-nascidos do grupo placebo comparado com a morte de um em sete no grupo de sildenafil.82 Neste estudo verificou-se melhoria na oxigenação no grupo com sildenafil, entre as seis e as 12 horas após a primeira dose. Não foi documentada hipotensão arterial neste estudo. Tem também sido questionada a possibilidade de maior risco de retinopatia da prematuridade. O sildenafil endovenoso, não disponível para uso clínico, tem sido associado a hipotensão sistémica.83

Estudos experimentais no animal demonstraram que o verdenafil, outro inibidor da fosfodiesterase, tem mais eficácia que o sildenafil in vitro. 84,85

De qualquer modo, a experiência no recém-nascido é ainda restrita sendo necessários estudos mais alargados de modo a poder avaliar os riscos e os benefícios.

Agonistas da prostaciclina

A prostaciclina (PGI2) é um vasodilatador endógeno com acção no músculo liso via AMPc, causando vasodilatação pulmonar e sistémica.61 Tem um efeito sinérgico com o NOi, uma vez que actua por outro mecanismo, podendo ser utilizada em simultâneo, ou na retirada do NOi.61 Os análogos da prostaciclína podem ser utilizados por via endovenosa (epoprostenol, treprostinil), por via inalatória (iloprost) ou oral (beraprost). A maior experiência é com o epoprostenol, que requer perfusão contínua devido à sua curta semi-vida (< 6 minutos) e na criança e adulto associou-se a vários efeitos secundários indesejáveis, incluindo cefaleias, dores, eritema cutâneo, trombocitopenia e hipotensão sistémica.86 A interrupção da perfusão pode causar rápido aumento da resistência vascular pulmonar, colapso hemodinâmico e morte.86

A prostaciclina inalada tem uma vasodilatação pulmonar mais selectiva e requer administração contínua devido à curta semi-vida. No entanto, o agonista iloprost apresenta maior semi-vida e pode ser administrado por nebulização intermitente (cada duas horas). Embora não existam estudos da sua eficácia no recém-nascido, o seu efeito parece similar ao da prostaciclina inalada.3 A prostaciclina inalada já foi usada com êxito no recém-nascido com HPPRN refractária ao NOi.87

Não existe experiência com o beraprost no recém-nascido, no entanto a sua eficácia parece menor que a dos análogos endovenosos.61

Milrinona

O inibidor da fosfodiesterase 3 (PDE3), milrinona, demonstrou melhoria da hipertensão pulmonar e função cardíaca no pós-operatório de cardiopatia congénita.88 A perfusão de milrinona tem sido testada em estudos não controlados. Bassler e colaboradores89 e McNamara e colaboradores90 demonstraram uma elevação na PaO2 e diminuição do índice de oxigenação em resposta à perfusão de milrinona em recém nascidos com hipertensão pulmonar refractária a NOi. Se esta melhoria foi devida à acção da milrinona ou à resolução espontânea da doença só poderá ser avaliada em estudos aleatorizados.

O efeito da milrinona no AMPc pode ser aditivo ao da prostaciclina inalada e complementar ao NOi.3

Antagonistas dos receptores da endotelina

A endotelina 1 (ET-1) actua nos receptores ETA e ETB das células musculares lisas arteriais pulmonares.61 A activação de ETA e ETB no músculo liso causa vasoconstrição e a activação da ETB no endotélio liberta NO causando vasodilatação. Este balanço entre vasodilatação e vasoconstrição parece estar alterado em doente com HPPRN.61

O bosentan é um antagonista não selectivo dos receptores da endotelina 1 (ETA e ETB) que demonstrou melhoria hemodinâmica e da qualidade de vida em adultos e crianças com hipertensão pulmonar.61 Cerca de 10% dos doentes apresentaram toxicidade hepática. A experiência com o uso de bosentan no recém-nascido é escassa.91,92

O sitaxsentan, um antagonista selectivo ETA foiusado com sucesso no adulto com hipertensão pulmonar, sem evidência de toxicidade hepática. Não existe experiência actual no recém-nascido.61

Oxigenação por membrana extracorporal

A oxigenação por membrana extracorporal (ECMO) tem indicação no recém-nascido acima das 34 semanas de gestação com HPPRN sem resposta a outras terapêuticas e que reúne critérios para ECMO. O recurso à ECMO tem vindo a diminuir com a maior utilização do NOi, novos fármacos disponíveis para tratamento da HPPRN, optimização da ventilação mecânica incluindo ventilação com alta frequência, uso de surfactante exógeno e todo o suporte nutricional e metabólico. Ultimamente parece ter sido mais utilizada em casos de HPPRN por hipoplasia pulmonar secundária a hérnia diafragmática congénita.3

Terapêuticas futuras

Estudos recentes no modelo animal demonstraram que o stress oxidativo contribui para a falta de vasodilatação arterial pulmonar e resposta diminuída ao NO. O radical livre superóxido é um vasoconstritor e reage com o NO impedindo a vasodilatação. A utilização de superoxido dismutase recombinante diminuiu a vasoconstrição pulmonar e melhorou a resposta ao NO endógeno no modelo animal de HPPRN.79

A administração antenatal de betametasona reduz o stress oxidativo e melhora a resposta ao NO no modelo animal de HPPRN.93 A utilização de betametasona antenatal entre as 34 e as 37 semanas de gestação encontra-se actualmente em estudo pelas unidades da National Institutes of Child Health and HumanDevelopment (NICHD).3

A L-arginina é um substrato para a síntese de NO endógeno e a sua suplementação encontra-se em estudo como alternativa à terapêutica com NOi na HPPRN.61

 

Hipertensão pulmonar no recém-nascido pré-termo

A HPPRN tem sido documentada por ecocardiografia no recém-nascido pré-termo com idade gestacional inferior a 30 semanas com hipoxémia refractária ao tratamento com surfactante exógeno.5 Os factores de risco identificados foram a ruptura prolongada de membranas, a hipoplasia pulmonar e a restrição de crescimento intra-uterino.

A hipertensão pulmonar tem vindo, também, a ganhar crescente reconhecimento na doença pulmonar crónica da prematuridade (displasia broncopulmonar) em sobreviventes de prematuridade extrema.94 A diminuição do número de vasos sanguíneos pulmonares, a arquitectura pulmonar alterada, episódios de hipoxémia e hipercápnia contribuem para o desenvolvimento da hipertensão pulmonar na doença pulmonar crónica do pré-termo. Um estudo retrospectivo observacional de 42 recém-nascidos prétermo com displasia broncopulmonar demonstrou severa hipertensão pulmonar em 43%, diagnosticada a uma idade pós-natal mediana de 4,8 meses.94 A taxa de sobrevivência desta amostra foi de 64% aos seis meses após o diagnóstico de hipertensão pulmonar. Nesta amostra, a hipertensão pulmonar severa foi um factor de risco significativo de mortalidade. É importante reconhecer que a hipertensão pulmonar pode desenvolver-se no pré-termo com displasia broncopulmonar após a alta da unidade de cuidados intensivos neonatais. As terapêuticas com NOi e sildenafil têm demonstrado benefício nestes doentes. Embora a segurança do sildenafil a longo prazo ainda não esteja estabelecida, este fármaco tem sido utilizado por períodos de um a dois anos, em casos isolados, sem efeitos adversos.95 Um caso de severa retinopatia da prematuridade foi documentado num recém-nascido prétermo tratado com sildenafil às 29 semanas de idade gestacional, levantando questões quanto à segurança deste fármaco durante o período de vulnerabilidade para desenvolvimento de retinopatia da prematuridade.96 Permanece desconhecido se o NOi ou o sildenafil melhoram a sobrevida e estimulam a angiogénese e crescimento pulmonar em crianças com displasia broncopulmonar, embora estes efeitos benéficos tenham sido documentados em modelos animais.97

 

Prognóstico

A taxa de sobrevivência na HPPRN é superior a 90%. No entanto, existe considerável diferença na sobrevivência e sequelas a longo prazo na dependência da causa da HPPRN.3

Vários estudos avaliaram o neurodesenvolvimento de sobreviventes de HPPRN aos 18 – 24 meses de vida.98-101 Estes estudos identificaram significativo risco para deficiência auditiva bem como outras alterações do neurodesenvolvimento, incluindo paralisia cerebral, deficiência visual, índice de desenvolvimento mental de Bayley ou índice de desenvolvimento psicomotor inferior a 70 e exame neurológico anormal.

Estes dados demonstram a necessidade de seguimento a longo prazo destes doentes.

 

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Correspondencia:

Gustavo Rocha

Serviço de Neonatologia / Departamento de Pediatria, Hospital de São João – Piso 2. Al. Prof. Hernâni Monteiro, 4200 – 319 Porto. Email: gusrocha@oninet.pt

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