Introdução

O presente caso representa uma apresentação atípica de sialoadenite esclerosante crónica e ilustra as dificuldades de abordagem desta patologia de um ponto de vista multidisciplinar. A sialoadenite esclerosante crónica é uma doença incomum, de natureza inflamatória, que se integrou recentemente no espectro de doenças associadas à IgG4. Esta patologia benigna simula patologia neoplásica cervical e o seu diagnóstico definitivo é difícil. A sua etiologia, tratamento e evolução são temas de debate científico.

Caso Clínico

Mulher de 35 anos recorreu à consulta de Otorrinolaringologia por tumefação cervical a nível submandibular, bilateralmente, e edema da face com 6 meses de evolução. Negava qualquer outra sintomatologia associada, nomeadamente febre, perda de peso, sudorese noturna, disfagia ou dispneia. Como antecedentes pessoais referia asma e rinite alérgica. Referia ter consumos de tabaco (2 unidades-maço-ano). Os seus antecedentes familiares eram irrelevantes, tendo residido em Angola até 2016.

Ao exame objetivo, apresentava à inspeção um edema ligeiro ao nível da região geniana, região parotídea, ângulo e ramo horizontal da mandíbula, a par de uma tumefação ao nível da região submandibular bilateralmente. A palpação revelava edema mole e ligeiro ao nível da face, sem sinal de digitopressão, e massas localizadas às regiões submandibulares, de consistência dura, não aderentes aos planos superficiais ou profundos, sem sinais inflamatórios da pele suprajacente. Não se palpavam adenopatias nas restantes áreas cervicais. A nasofibroscopia revelava mucosa espessada ao nível do cavum, sem obliteração das fossetas de Rosenmüller, aspetos compatíveis com hipertrofia linfoide. A otoscopia, avaliação orofaríngea e restante avaliação da cavidade nasal e laringe não detetaram alterações.

Da avaliação analítica realizada, destacava-se a presença de eosinofilia no sangue periférico e eletroforese das proteínas séricas com ligeiro aumento policlonal das gamaglobulinas (Tabela 1).

A ecografia cervical revelou adenopatias nas áreas ganglionares cervicais posteriores e hipertrofia das glândulas submandibulares com áreas hipoecogénicas e heterogeneidade da estrutura, com maiores dimensões à direita e glândulas parotídeas com ligeiro aumento do volume e parênquima heterogéneo com várias áreas pseudonodulares.

As duas citologias de aspiração por agulha fina (CAAF) da glândula submandibular realizadas fora da nossa instituição mostraram fibrose e processo inflamatório crónico com linfócitos T e B, mas foram inconclusivas quanto a diagnóstico definitivo.

A doente realizou tomografia computorizada (TC) cervico-tóraco-abdominal, que revelou adenomegalias mediastínicas inespecíficas.

Após discussão multidisciplinar e com a doente, propôs-se realização de biópsia excisional da glândula submandibular direita e biópsia do cavum sob controlo endoscópico. Intraoperatoriamente observava-se uma massa sem plano de clivagem com a glândula submandibular, de consistência dura, sem sinais aparentes de necrose, abcesso ou invasão local. Na peça de submandibulectomia (Fig. 1), identificava-se microscopicamente tecido de glândula salivar com atrofia, extensa fibrose periductal e interlobular com padrão estoriforme (Fig. 2A), e intenso infiltrado inflamatório predominantemente constituído por linfócitos B (CD20+) e T (CD3+), assim como plasmócitos (CD138+), sem restrição de cadeias leves, e eosinófilos (Fig. 2B). Foram contabilizados mais de 100 plasmócitos IgG4 por campo de grande aumento (Fig. 3). Os aspetos histológicos observados foram compatíveis com o diagnóstico de doença associada a IgG4 - sialoadenite esclerosante crónica (tumor de Küttner). O exame anatomopatológico revelou hiperplasia ligeira linfoide na biópsia do cavum.

Figura 1 Aspeto macroscópico da peça de submandibulectomia, com aumento das dimensões totais da glândula (a barra equivale a 1 cm), e presença de áreas brancas, de limites mal definidos, no parênquima. 

Figura 2 Histologia da glândula salivar. A) Acentuada fibrose e atrofia do parênquima, associadas a infiltrado inflamatório crónico. B) Identificam-se linfócitos, plasmócitos e eosinófilos frequentes. 

Figura 3 Estudo imunohistoquímico para identificação de plasmócitos IgG4+. 

A doente iniciou tratamento com corticoide oral (prednisolona 40 mg), com redução progressiva ao longo de 3 meses. Na consulta de seguimento aos 3 meses, apresentava uma franca redução da tumefação submandibular e do edema da face. A ecografia revelou manutenção das alterações estruturais da glândula submandibular esquerda e glândulas parotídeas, sem evidência de adenopatias ou recorrência de doença da loca cirúrgica decorrente de submandibulectomia direita prévia.

A razão IgG total/IgG4 foi então pesquisada com intuito de seguimento da doença após 3 meses de terapêutica com corticoides, revelando uma hipergamaglobulinémia [IgG sérica 2163,8 mg/dL; valores de referência: 650,0-1600,0 mg/dL) e uma IgG4 sérica de 838,0 mg/dL (valores de referência: 9,0-104,0 mg/dL), com um rácio de IgG/IgG4 de 38,7%.

Discussão

A sialoadenite esclerosante crónica é uma doença crónica e um diagnóstico incomum, com um espectro de manifestações clínicas variável, frequentemente designada na literatura como tumor de Küttner. Em 1896, Küttner descreveu uma patologia que cursava com massas localizadas à região submandibular, firmes e, portanto, difíceis de distinguir de patologia neoplásica das glândulas submandibulares. ¹

Parece haver alguma preponderância para o sexo masculino e origem na sexta década de vida, o que vai ao encontro da maioria dos doentes com manifestações de doenças associadas a IgG4, onde foi recentemente incluída. ⁽² É classicamente referida dor e edema com relação com as refeições, enquanto uma minoria apresenta massas submandibulares bilaterais indolores, como referido no caso clínico. Poderão existir ainda adenopatias cervicais associadas e o atingimento das parótidas ocorre numa minoria de doentes. ⁽³

Devido a esta definição ampla, é provável que ao longo dos anos tenham sido incluídas diferentes patologias nesta designação. Por este motivo, a epidemiologia e prevalência de sintomatologia não são totalmente conhecidas.

O seu diagnóstico diferencial inclui a sialolitíase crónica, síndrome de Sjögren, doença de Kimura, doenças granulomatosas como a sarcoidose, patologia infeciosa e neoplasias primárias ou secundárias da glândula submandibular, particularmente linfomas. ^(1,4

A abordagem da massa cervical deverá integrar um conjunto de princípios que permitam, por um lado, um diagnóstico célere e por outro, a não inviabilização de uma possível terapêutica médica ou cirúrgica curativas. A massa cervical, sobretudo na idade adulta, deve ser considerada uma doença maligna até prova em contrário. ⁽⁵⁾ Uma anamnese e utilização de exames de imagem relativamente inócuos como a ecografia e TC, aliados a uma avaliação laboratorial mais ou menos alargada, permitem estreitar o diagnóstico diferencial.

Valores normais de enzima conversora da angiotensina (ECA), na ausência de outra sintomatologia, tornam a hipótese de sarcoidose improvável. A não deteção de anticorpos anti-nucleares (ANA) afasta a possibilidade de algumas patologias autoimunes, nomeadamente de síndrome de Sjögren, sendo expectável nesse caso a positividade de anti‐SSA/anti‐Ro bem como sintomas de sicca. ⁽⁶ Foram ainda pesquisadas causas infeciosas, como infeção por Bartonella spp., que se revelou negativa. A eosinofilia presente foi inicialmente interpretada no contexto da asma e rinite. No entanto, a presença destas comorbilidades é superior em doentes com sialoadenite esclerosante crónica, sendo esta uma causa secundária de eosinofilia e hipergamaglobulinémia policlonal, ambas presentes na doente. ⁽⁷ Outras patologias como a doença de Kimura ou hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia poderiam também explicar as manifestações hematológicas presentes. ⁽⁸

A CAAF é um exame seguro, que fornece informações citológicas valiosas que poderão estabelecer diagnósticos definitivos. No entanto, para um conjunto limitado de patologias onde se inclui a sialoadenite esclerosante, a avaliação da estrutura histológica é necessária para o diagnóstico. ⁽⁹

A ausência de sintomatologia, a bilateralidade e o caráter insidioso da doença colocaram muitas das hipóteses diagnósticas como improváveis. No entanto, os achados imagiológicos e analíticos inespecíficos, associados a duas CAAF inconclusivas, não permitiram a exclusão de patologia neoplásica, nomeadamente de origem hematológica, pelo que a biópsia excisional foi necessária para o diagnóstico definitivo.

A obtenção do material histológico não é isenta de riscos, incluindo complicações imediatas e tardias, sobretudo no contexto de patologia maligna, com risco aumentado de recorrência regional tardia e metástases à distância.

A sialoadenite esclerosante crónica apresenta características anatomopatológicas próprias. Para o anatomopatologista, é um diagnóstico diferencial desafiante que inclui, entre outros, a síndrome de Sjögren, a sialoadenite linfoepitelial e linfomas. Apesar das semelhanças morfológicas, a sialoadenite esclerosante parece apresentar quantidades de IgG4 muito superior aos restantes diagnósticos, sendo necessário a sua pesquisa direta para distinção. As restantes principais características histológicas são a presença de um denso infiltrado linfoplasmocitário, fibrose estoriforme e flebite obliterativa. ⁽¹⁰

Em 2011, foram propostos critérios diagnóstico definitivos de doença associada a IgG4, que deverão incluir todos os seguintes: evidência clínica de doença, concentração sérica de IgG4 de >135 mg/dL; infiltração de >10 células IgG4+ por campo de grande aumento (ainda que com cut-off variável entre órgão) e uma relação IgG4/IgG total >40%. Tumores malignos, patologias autoimunes, como artrite reumatoide, e patologia alérgica podem levar a um aumento sérico substancial de IgG4, pelo que a medição sérica de IgG4 é insuficiente para estabelecer diagnóstico definitivo, levando a falsos positivos. Por outro lado, uma percentagem relevante de doentes pode não apresentar aumento sérico da IgG4, dificultando o seu diagnóstico, que apenas poderá ser estabelecido pela anatomia patológica, devendo o rácio sérico IgG4/IgG total manter-se nos 40%.¹¹ No caso clínico apresentado, todos os critérios diagnósticos foram cumpridos, exceto o rácio IgG4/IgG total, que foi obtida no período pós-corticoterapia, mas que apresentou valores muito próximos dos 40%, admitindo-se que poderá em parte ter sido alterada pela terapêutica.

O espectro de doenças associadas à IgG4 apresenta manifestações fenotípicas que podem ser organizadas da seguinte forma: grupo I - doença pancreato-hepatobiliar; grupo II - doença retroperitoneal e da aorta; grupo III - doença localizada à cabeça e pescoço; grupo IV - doença da cabeça e pescoço (Mikulicz), com atingimento sistémico. ⁽¹² O presente caso parece enquadrar-se no fenótipo tipo III da doença, não se tendo observado sinais e sintomas ou alterações imagiológicas na TC tóraco-abdomino-pélvica sugestivas de fibrose sistémica.

Os achados imagiológicos são inespecíficos. Incluem lesões hipoecóicas preferencialmente nas glândulas submandibulares frequente sem envolvimento das glândulas parotídeas. ⁽¹³⁾ Podem apresentar adenopatias locorregionais. Na tomografia computorizada observa-se uma densidade e captação de contraste homogéneas nas glândulas. Na ressonância magnética (RM), as lesões apresentam um sinal baixo a intermédio e homogéneo em imagens ponderadas em T2 e baixo sinal em T1 com captação de contraste homogéneo. ⁽¹⁴

O tratamento desta patologia inclui corticoterapia com doses inicialmente altas (prednisolona 30-40 mg) com desmame progressivo ao longo de 3-6 meses. A recorrência é frequente, ocorrendo em mais de 50% dos doentes. ⁽² Na doença refratária ou recorrente, a utilização de fármacos poupadores de corticoides como azatioprina, micofenolato ou rituximab está indicada.

A malignização é extremamente rara, estando descritos alguns casos em doentes com doença IgG4 com envolvimento da órbita. ⁽² Parece também haver um aumento do risco de desenvolvimento de linfomas B sistémicos. ⁽¹⁵

Este diagnóstico, se suspeitado clinicamente, poderá suscitar uma quantificação sérica de IgG4 e relação com IgG total, bem como pesquisa orientada para identificação de envolvimento sistémico, prévias à realização de biópsia excisional, podendo, segundo alguns autores, evitá-la. ⁽¹⁾ No entanto, qualquer uma destas opções só deverá ser tomada após realizado um estudo intensivo com o intuito de excluir os restantes diagnósticos diferenciais. Havendo patologias que não são passíveis de exclusão sem recurso a exames invasivos, nomeadamente biópsia excisional, será prudente manter o seguimento apertado destes doentes.

Conclusão

A sialoadenite esclerosante crónica é um diagnóstico diferencial a considerar na abordagem de massas cervicais, sobretudo na região submandibular. A sua inclusão no diagnóstico diferencial irá permitir um diagnóstico mais rápido, excluir a presença de envolvimento sistémico e orientar o seguimento dos doentes. Trabalhos futuros poderão focar-se na definição clara de critérios diagnósticos que permitam diminuir o número de biópsias excisionais nos doentes e, consequentemente, a sua morbilidade.